Helicobacter pylori

Helicobacter pylori (Hp) cư trú ở dạ dày hơn 50% dân số thế giới và là nguyên nhân chính dẫn đến loét dạ dày tá tràng, ung thư biểu mô tuyến và lymphoma dạ dày. Các nghiên cứu khảo cổ cho thấy Hp đã tồn tại ở dạ dày người từ hàng vạn năm trước đây, tuy nhiên phải đến năm 1982 vi khuẩn này mới được WaiTen và Marshall phát hiện và nuôi cấy thành công. Điều trị diệt trừ Hp giúp giải quyết triệt để nhiều trường hợp loét dạ dày tá tràng và có khả năng phòng ngừa tiên phát nguy cơ bị loét dạ dày tá tràng và ung thư dạ dày.

ĐẶC ĐIẾM VI TRÙNG HỌC

Helicobacter pylori là một loại xoăn khuân gram âm vi ái khí, có kích thưóc ngăn lừ 0,2 -0,5 pm, có 4 - 6 chiên mao. Vi khuẩn chủ yếu sống trong lóp chất nhầy của dạ dày, một số ít bám dính trên bề mặt niêm mạc. Hình dạng xoan và các chiên mao giúp cho vi khuẩn di chuyền trong lóp chất nhầy. Vi khuẩn mọc chậm trong môi trưòng nuôi cây. Helicobacter pylori có hai dạng tồn tại: dạng xoắn khuẩn là dạng hoạt động có khả năng gây bệnh và tiết ra men urease; dạng cầu khuân là dạng vi khuân tồn tại khi ở trong điều kiộn không thuận lọi và không tiết men urease. 

Một trong những đặc tính sinh hóa nồi bật của Hp là vi khuân sản xuất rất nhiều men urease. Đây là một trong những cơ chế quan trọng giúp vi khuẩn có thế cư trú được ở dạ dày nhờ thủy phân urê thành NH3 để tạo môi trưòng đệm.

Nhiễm Hp gây ra tình trạng viêm dạ dày mạn tính hoạt động kéo dài suốt đời hoặc cho đến khi vi khuẩn được điều trị tiệt trừ.

DỊCH TỄ HỌC

Tân suất nhiễm Hp liên quan đến độ tuổi, tình trạng kinh tế xã hội và vùng địa dư.

Các yếu tố về môi trường

• Yếu tố nguy cơ nhiễm Hp quan trọng ỉà môi trường vệ sinh kém và môi trường sống đông đúc.
• Nhiễm Hp chủ yếu xảy ra ở trẻ em. Ở các nưór đang phát triển, trẻ em thường bị lây nhiễm trước khi lên 10 tuồi. Trè thưòng bị nhiễm từ cha mẹ (thường ỉà từ mẹ) hoặc là từ những trẻ khấc. Tỉ lệ nhiễm mới Hp ở người 1ÓĨ1 rất thâp chi vào khoảng 0,3% - 0,5% mỗi năm.
• Các yếu tố về di truyền: các cặp anh chị em song sinh đồng hợp tử có tỉ lệ đông nhiễm Hp cao hoTi nhũng trưòng hợp song sinh dị hợp từ. Một sổ nghicn cứu cũng cho thấy vai trò của yếu tổ di truyền trong bệnh viêm loét dạ dày tá tràng do Hp gây ra.

Nguồn lây truyền Helicobacter pylori

• DNA của Hp dược tìm thấy trong nguồn nước ngâm, nước giông, nước thải chưa qua xử lý và có những bàng chúng dịch tễ cho thấy có sự lây nhiễm Hp qua nguồn nước bị nhiễm khuẩn.
• Người là ký chủ chính. Mặc dù Hp cũng được tìm thấy ở dạ dày mèo, cừu ... tuy nhiên các bằng chứng cho thấy Hp trong những trường hợp này là do từ người lây sang. Đường lây truyền chính vẫn là từ người qua người. Gia đình có người bị nhiễm Hp thì những thành viên còn lại dễ bị nhiễm Hp hơn các gia đình khác.

Đường lây truyền

• Đường phân - miệng: Hp được tìm thấy trong phân người bệnh. Mật độ vi khuẩn trong phân cao trong trường hợp người bệnh bị tiêu cháy hoặc sử dụng các thuốc làm tăng pH dạ dày.
• Đường miệng-miệng: Hp dược tìm thấy trong nước bọt và cao răng người bệnh.
• Đường dạ dày — miệng: Hp có thể lây lan từ bệnh nhân này sang bệnh nhân khác khi sử dụng các ống nội soi dạ dày chưa được vô khuẩn tốt. Bác sĩ và kỹ thuật viên nội soi cũng có nguy cơ bị nhiêm cao hơn do thường tiêp xúc với dịch vị của bệnh nhân. Trẻ em có thể lây cho nhau hoặc cho bô mẹ do tiêp xúc với chất nôn ói của trẻ bị nhiễm bệnh.

Hiện nay có khoảng trên 300 chủng loại Helicobacter pylori được chia thành 3 nhóm chính:

• Không độc.
• Có đặc tính độc vừa (sinh loét, viêm).
• Có đặc tính độc mạnh (gây ung thư như lymphoma, adenocarcinoma).

CÁC YẾU TỐ GÂY ĐỘC CỦA VI KHUẲN

Các yếu tố gây độc của Hp bao gồm hai nhóm (bảng 1).

Các yếu tố giúp vi khuẩn cư trú ở dạ dày

Các yếu tố này giúp Hp cưưú ởdạ dày mặc dù cơ thể đã cố gắng huy động các cơ chế để loại bỏ tình trạng nhiễm trùng, nhờ đó Hp có thề tồn tại trong một môi trường mà không một vi khuẩn đường ruột nào có thể sống sót được: - Chiên mao: hình dạng xoăn ôc và có các chiên mao giúp cho Hp di chuyển nhanh chóng từ lòng dạ dày (có pH thấp) qua lóp chất nhầy để cư trú ở vùng có pH gần trung tính. - Men urease: Hp có khả năng sinh men urease mạnh hơn tât cả các loại vi khuân khác. Khả năng sản xuất ra một lượng lớn men urease ỉà một trong những cơ chế quan trọng để vi khuẩn tồn tại trong môi trường acid. Tuy nhiên đây không phải là cơ chế duy nhất vì các nghiên cứu cho thấy Hp vẫn có thể tồn tại trong môi trường acid mà không có urea. Ngoài ra cũng có nhiều trường hợp các chủng Hp không sinh men urease đã được phân lập từ các bệnh nhân bị loét tá tràng. Một vai trò khác của men urease có lẽ là giúp cung cấp nguồn niưogen ứiiết yếu để Hp tống hợp protein thông qua hoạt động thủy phân urê. - Các yếu tố giúp bám dính: các yếu tố này giúp vi khuẩn bám dính trên bề mặt niêm mạc dạ dày kể cả khi lóp chất nhầy và các tê bào bê mặt bị bong tróc đi.

Các yếu tố gây tổn thương mô

• Lipopolysaccharide: là glycolipid ở màng tế bào của Hp tương tự như ở các vi khuẩn gram âm khác. Do đặc tính gắn kết với vi khuẩn nên còn được gọi là nội độc tố có tác dụng kích thích sự phóng thích các cytokine. Nhũng tác dụng khác bao gồm:
  • Làm mât sự toàn vẹn của niêm mạc dạ dày.
  • ức chế bài tiết chất nhầy nicm mạc.
  • Kích thích bài tiết pepsinogen.
• Các yếu tố gây hoạt hóa và kết tập bạch cầu.
  • Hp sản xuất ra nhiều protein bề mặt có khả năng thu hút các bạch cầu đơn nhân và đa nhân trung tính dến lóp cận niêm của niêm mạc dạ dày và kích hoạt các tế bào viêm này.
  • Các yếu tố được quan tâm nghiên cứu nhiều nhất là Cag và OipA (sẽ được trình bày chi tiết ở phần sau).
• Độc tố tế bào gây hiện tượng không bào hóa (VacA cytotoxin): tất cả các chủng Hp đều mang gen vacA, tuy nhiên chỉ có khoảng 50% sản xuất được protein VacA hoàn chỉnh. Các nghiên cứu hiện tại chưa tìm ra vai trò dặc biệt của VacA trong quá trình sinh bệnh của Hp. Protein này có lẽ giúp làm tăng tính thấm màng tế bào để cung cấp nhiều dinh dưõng hơn cho vi khuẩn.
• Kháng nguyên gây độc tế bào (CagA): một số chủng Hp mang gen CagA. Đây là các chủng Hp có độc lực cao vì đáp ứng viêm của ký chủ trong trường hợp nhiễm chủng Hp có CagA dương tính thường cao hơn so với nhiễm chủng Hp có CagA âm tính. Đáp ứng viêm càng cao dẫn đến bệnh nhân càng có nhiều nguy cơ bị loét dạ dày tá trùng và ung thư dạ dày. Ti lệ chủng Hp sinh CagA ở các nước phương Tây là 60 - 80% trong khi ở các nước châu Á là 90%.
• Protein gây viêm màng ngoài (OipA protein): OipA là loại protein màng ngoài cũng tác động làm tăng đáp ứng viêm của niêm mạc dạ dày như CagA. Các chúng Hp vừa có CagA và OipA gây ra đáp ứng viêm mạnh hơn là các chủng Hp chỉ mang một trong hai đặc tính này.
• Protein sốc nhiệt: vai trò chưa được biết rõ.
• Đặc tính của Hp trong môi trường HCl.
  • pH 3-4,5: sao chép gen.
  • pH < 2 vẫn tồn tại.
  • pH > 7: chuyển thành dạng cầu khuẩn và ngưng hoạt động hoàn toàn. Đây là dạng điều trị tiệt trừ thành công cao nhất.

BỆNH SINH

Nhiễm Hp gây ra đáp ứng viêm ở niêm mạc dạ dày ở tất cả các trường hợp bị nhiễm Hp. Tình trạng đáp ứng này được đặc trưng bởi sự thâm nhiễm các tế bào viêm đa nhân và đơn nhân, gây ra một đáp ứng miễn dịch kéo dài gây kích thích sự sản xuất kháng thể và miễn dịch qua trung gian tế bào. Tuy nhiên do vi khuẩn có khả năng gây ra hiện tượng điều hòa xuống trên hệ thống miễn dịch của ký chủ nên đáp ứng miễn dịch không giúp thải trừ được Hp và vì vậy tình trạng nhiễm trùng thường diễn tiến thành mạn tính.

Tuy vậy, hầu hết bệnh nhân nhiễm Hp đều không có biểu hiện lâm sàng. Chỉ khoảng 15% tiến triển thành loét dạ dày tá tràng, ung thư biểu mô tuyến và lymphoma dạ dày. Nhiễm Hp được ghi nhận là nguyên nhân của 90% - 95% trường hợp loét tá tràng, 60% trong viêm dạ dày, 60% - 70% trong loét dạ dày và 80% ung thư dạ dày. Nguy cơ diễn tiến thành các dạng bệnh lý này đều cao hơn so với những người không bị nhiễm Hp từ 3 lần trở lên. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy nhiễm Hp (đặc biệt là chủng sản xuất CagA) lại có khả năng bảo vệ người bị nhiễm khỏi nguy cơ bị viêm thực quản trào ngược và các biến chứng của bệnh này (ung thư biểu mô tuyến thực quản, thực quản Barrett...). Cơ chế có lẽ là do Hp gây ra tình trạng thiểu toan ở dạ dày của các bệnh nhân này.

Yếu tố quyết định diễn tiến của tình trạng nhiễm Hp thành các bệnh lý trên lâm sàng còn tùy thuộc vào môi tương tác qua lạị giữa 3 yếu tố là: chủng Hp, đặc điểm di truyền của ký chủ và các yếu tố môi trường:

• Chủng Hp: một số chủng vi khuẩn có độc lực cao hơn các chủng khác. Chủng sản xuất protein CagA, VacA (ở dạng hoạt động), BabA và SabA thường dễ gây loét dạ dày tá tràng và ung thư biểu mô tuyến dạ dày hơn những chủng khác.
• Các yếu tố của ký chủ: những người nhiễm Hp và đa hình thái về di truyền (genetic polymorphism) dễ bị tình trạng thiểu toan và ung thư dạ dày.
• Các yếu tố môi trường: hút thuốc lá, chế độ ăn mặn và nhiều thức ăn bảo quản (ướp muối, đóng hộp ...) làm tăng nguy cơ loét và ung thư ở những người nhiễm Hp. Ngược lại, chế độ ăn nhiều vitamin C và các chất chống oxy hóa có tác dụng bảo vệ.

Dạng viêm dạ dày cũng có liên quan đến nguy cơ hình thành bệnh. Dạng viêm ưu thế ở hang vị có khuynh hướng dễ tiến triển thành loét tá tràng, trong khi dạng viêm toàn bộ dạ dày (đặc biệt ỉà viêm dạ dày mạn teo đa ổ) có khuynh hướng tiến triển thành loét và ung thư biểu mô tuyến dạ dày (hình 20.6). Sự khác biệt này góp phần lý giải vì sao đều là nhiễm Hp nhumg những trường hợp bị loét tá tràng thường hiếm khi tiến triển thành ung thư dạ dày.

Cơ chế sinh loét tá tràng

Viêm dạ dày mạn ưu thế ở hang vị do Hp làm giảm số lượng tế bào D có nhiệm vụ bài tiết somatostatin. Do somatostin có tác dung ức chế bài tiết gastrin nên khi somatostatin giảm sẽ dẫn đến sự bài tiết nhiều gastrin, kéo theo sự bài tiết nhiều acid của các tế bào thành (dưới tác động kích thích bài tiết của gastrin). Tình trạng tăng tiết acid dẫn đến sự hình thành niêm mạc chuyển sản dạ dày ở tá tràng nhằm thích ứng với môi trường pH thấp. Hp sau đó sẽ di chuyển xuống dưới cư trú trên những vùng niêm mạc chuyển sản dạ dày ở tá tràng gây ra viêm và loét tá tràng

Cơ chế sinh loét và ung thư biểu mô tuyến dạ dày

Tuy loét và ung thư dạ dày đều liên quan đến tình trạng viêm toàn bộ niêm mạc dạ dày nhưng cơ chê sinh bệnh vân còn nhiều điểm chưa được rõ ràng: Các thay đối về bài tiết hormone cũng diễn ra tương tự như trong bệnh sinh loét tá tràng nhưng trong trường hợp loét và ung thư dạ dày thì lượng acid được bài tiết ít hơn mặc dù nồng dộ gastrin trong máu rất cao do niêm mạc vùng thân vị bị viêm. Các tế bào viêm và các vi khuẩn tồn tại trong môi trường thiếu toan của dạ dày sản xuất ra các nitrogen và oxygen phản ứng gây ra các tổn thương và biên đổi DNA của tế bào niêm mạc dạ dày, và cuối cùng tiến triển thành ung thư. Quá trình hình thành ung thư dạ dày dạng ruột (dạng ung thư dạ dày thường gặp nhất) trải qua các giai đoạn biến đổi mô bệnh học từ: viêm dạ dày mạn nông -> viêm dạ dày mạn teo -> chuyển sản ruột -> nghịch sản -> ung thư. Tuy nhiên ung thư dạ dày dạng lan tỏa có thể hình thành trực tiếp từ dạng viêm dạ dày mạn nông mà không qua các giai đoạn kể trên.

Cơ chế sinh lymphoma dạ dày

Hp trình diện kháng nguyên gây kích thích tế bào lympho T tạo nên dạng mô lympho liên kết với niêm mạc (mucosal — associated lymphoid tissue, MALT). Lymphoma dạ dày tiên phát hình thành từ MALT.

Gần đây vai trò của Hp còn được tìm hiểu trong một số bệnh lý tiêu hóa khác:

• Có lẽ có vai trò bảo vệ ký chủ đối với bệnh trào ngược dạ dày thực quản. Cơ chế có lẽ là do Hp gây ra tình trạng thiểu toan ở dạ dày.
• Là yếu tố thúc đẩy nặng thêm tình trạng thiêu máu ác tính Biermer và có thể gây thiếu máu thiếu săt do gây ra tình trạng thiểu toan và giảm hấp thu sắt

CHẨN ĐOÁN NHIỂM HELICOBACTER PYLORI

Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm Hp được chia thành hai nhóm (1) xét nghiệm xâm lấn (cần dựa trên nội soi tiêu hóa trên và lấy mẫu sinh thiết) và (2) xét nghiệm không xâm lấn (bảng 2). Giá trị của các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm Hp được trình bày ở bảng 3.

Bảng 2: ưu khuyết điểm của các phương pháp chẩn đoán nhiễm Hp thường dùng

Bảng 3: Độ nhạy và độ đặc hiệu của các phương pháp chẩn đoán nhiễm Hp

Nguyên tắc của xét nghiệm uease dựa trên mẫu mô sinh thiết

Mẫu mô sinh thiết (chứa vi khuẩn Hp) được đặt trong kít thử màu vàng có chứa ure và chất chỉ thị pH. Hoạt tính của men urease do vi khuẩn sản xuất sẽ thủy phân ure trong kít thử tạo ra NH3 làm thay đổi pH trong kít thử và làm kít thử chuyển từ màu vàng sang màu hồng cánh sen.

Nguyên tắc của thử nghiệm hơi thở 13c hoặc 14c

Bệnh nhân được uống viên thuốc hoặc dung dịch có chứa phân tử ure mang carbon đánh dấu (13C/14C). Nếu bệnh nhân bị nhiễm Hp, men urease do vi khuẩn sản xuất ở dạ dày sẽ thủy phân phân tử ure chứa carbon đánh dấu và giải phóng 13CO2/14CO2. 13CO2/14CO2 sẽ được hấp thu vào máu và được thải ra ngoài qua đường hô hấp. Bệnh nhân được yêu cầu thổi hơi vào một bong bóng và khí trong hơi thở của bệnh nhân sẽ được đưa qua một máy đếm nhấp nháy phóng xạ để định lượng 13CO2/14CO2

Xét nghiệm PCR có thể được thực hiện trên mẫu mô sinh thiết dạ dày hoặc trên mẫu phân. Xét nghiệm này chủ yếu chỉ dùng trong nghiên cứu. Ưu điểm là giúp phân biệt được tình trạng tái nhiễm và tái phát Hp.

Các điểm cần lưu ý khỉ làm xét nghiệm

• Cần cho bệnh nhân ngưng sử dụng kháng sinh và Bismuth ít nhất 4 tuần và các thuốc nhóm ức chế bơm proton ít nhất hai tuần trước khi tiến hành xét nghiệm kiểm tra Hp.
• Xét nghiệm sau có thể dùng để kiểm tra hiệu quả điều trị tiệt trừ Hp: xét nghiệm hơi thở, xét nghiệm urease dựa trên mẫu mô sinh thiết và tìm kháng nguyên trong phân. Riêng xét nghiệm tìm kháng nguyên trong phân thì cần phải ngưng kháng sinh ít nhất 8 tuần thì mới kiểm tra hiệu quả tiệt trừ được chính xác. Huyết thanh chẩn đoán thường không được dùng để kiểm tra hiệu quả điều trị tiệt trừ vì hiệu giá kháng thể thường giảm chậm sau khi điều trị tiệt trừ thành công.
• Điều kiện để tiệt trừ Helicobacter pylori thành công:
  • Ức chế toan thật tốt (dùng thuốc ức chế bơm proton liều chuẩn).
  • Cần phối hợp từ hai kháng sinh trở lên.
  • Kháng sinh có tính chất hợp đồng và độ nhạy cảm với Hp cao.
  • Khả năng kháng thuốc ít.
  • Ít gây tổn thương gan hoặc thận.
  • Kháng sinh chịu đựng được ở môi trường acid.

Các chỉ định tiệt trừ Helicobacter pylori (Hướng dẫn của Hội Tiêu Hóa Châu Á - Thái Bình Dương năm 2009):

• Chỉ định tuyệt đối:

  • Loét dạ dày tá tràng.
  • u MALT lymphoma.
  • Viêm teo niêm mạc dạ dày.
  • Sau phẫu thuật ung thư dạ dày.
  • Quan hệ huyết thống cấp I với bệnh nhân ung thư dạ dày (cha mẹ, con cái, anh chị em ruột của người bệnh).
  • Theo yêu cầu của bệnh nhân.

• Chỉ định tương đối:

  • Rối loạn tiêu hóa không có loét.
  • Bệnh trào ngược dạ dày - thực quản cần ức chế tiết acid mạnh và ỉâu dài.
  • Cân điêu trị băng thuôc kháng viêm không steroide ỉâu dài.
  • Cần điều trị aspirine lâu dài, có tiền sử xuất huy ốt tiêu hóa trên.
  • Thiếu máu thiếu sắt vô căn.
  • Ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Trần Kiều Miên, Bài giảng sinh viên Y4 (lưu hành nội bộ).
2. Harrison's principles of internal medicine, tái bản lần thứ 17. Nhà xuất bản McGraw- Hiirs 2008.
3. Yamada T, Text book of gastroenterology, tái bản ỉần thứ 5. Nhà xuất bản Wiley — Blackwell 2009.
4. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, tái bản iần thứ 8. Nhà xuất bản Saunders 2006.
5. Fock KM et al, Second Asia—Pacific Consensus Guidelines for Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24 (10): 1587-1600.